Resumen

Hemos procedido a la síntesis orgánica de algunos de los productos naturales que hemos aislado, así como la de sus análogos. Aunque el principal objetivo es el deel fin de determinar las relaciones de estructura-reactividad (estudios SAR) para poder incrementar de esta forma su actividad biológica y disminuir sus posibles efectos secundarios, la preparación de análogos nos permitieron desarrollar otras aplicaciones biotecnológicas.

Ejemplos ilustrativos de los resultados obtenidos fueron:

Síntesis total de heterociclos. Se logró finalizar la síntesis total de diversos compuestos heterocíclicos con actividad siderófora como piscibactina y de un intermedio de su biosíntesis, prepisbactina, que nosotros hemos aislado por primera vez de la bacteria patógena en peces Photobacterium damselae subsp. piscicida.

Semi-síntesis de esteroides citotóxicos. Se llevó a cabo la síntesis de diversos esteroides citotóxicos de origen natural: los primeros hidroximino esteroides naturales que habíamos aislado de una esponja del género Cynachyrella. La profunda quimiomodulación realizada sobre su estructura resultó en la obtención de unos análogos que presentaron no sólo una elevada sino también selectiva actividad citotóxica que fueron objeto de dos patentes;º la síntesis de los citotóxicos paratioesteroides A-C del coral blando Paragorgia sp y de diversos análogos, como los primeros esteroides naturales que poseían los grupos tioéster y acetoamida en su cadena lateral; y de nuevos análogos de las cefalostatinas y riterazinas, que constituyen uno de los compuestos antitumorales más potentes de los que se conocen en la actualidad, que fueron preparados a partir del esteroide citotóxico 22-epi-hipuristanol que hemos aislado de la gorgonia Isis hipuris. Además, hemos preparado una qumioteca de 63 compuestos análogos de withaferin A, una withanolida lactona esteroidal con esqueleto de ergosterol que posee una significativa actividad antitumoral y que se aísla de Withania somnífera y de otras plantas pertenecientes a la Familia de las Solanaceas. Su evaluación como agentes citotóxicos permitió deducir numerosas relaciones estructura-actividad de este tipo de esteroides.

Síntesis total de alcaloides. Se realizó la síntesis total del alcaloide policlorado dysithiazolamida que habíamos aislado de la esponja del género Dysidea, del enantiómero de acinetobactina de la bacteria patógena Aeromonas salmonicida subsp. salmonicida; del compuesto nitrogenado N-acetil homoagmatina obtenido de la esponja Cliona celata; y así como las aproximaciones sintéticas del alcaloide mycotiazol que fue aislado de la esponja Leiosella levis.

Síntesis total de terpenos nitrogenados. Se realizó la síntesis total del diterpeno nitrogenado (-)-4-epiaxinyssamina, análogo de axinyssamina de la esponja Axynissa ambrosia. Hemos logrado finalizar la síntesis total de ircinialactama J que habíamos aislado de la esponja Ircinia felix y que presenta una importante antiviral contra el Adenovirus humano (HAdV) con muy baja citotoxicidad, mostrando una efectividad 11 veces mayor que el fármaco estándar cidofovir®.

Nuevas metodologías sintéticas. En algunos casos, logramos desarrollar nuevas metodologías sintéticas como fue el nuevo método de preparación de g-hidroxi-a-nitroolefinas mediante oxidación de a, b-epoxicetoximas con IBX y la aplicación de la reacción de la metátesis en la síntesis de análogos de PN (mycothiazol y dímeros de los hidroximino esteroides).